알레르기 항원

커뮤니케이션 생물학 6권, 기사 번호: 763(2023) 이 기사 인용

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측정항목 세부정보

현재 보고서는 호산구성 식도염(EoE)에서 작동하는 NLRP3/caspase1/IL-18 조절 면역 반응의 단계적 기계적 경로를 설명합니다. 우리는 식도 상피 세포와 대식세포 유래 NLRP3 조절 IL-18이 질병을 시작하고 유도된 IL-5가 호산구 성장과 생존을 촉진한다는 것을 보여줍니다. 우리는 또한 A. fumigatus에 노출된 IL-18-/- 마우스 또는 IL-18 중화 마우스가 EoE 유도로부터 보호된다는 것을 발견했습니다. 가장 중요한 것은 ΔdblGATA 마우스 및 CD2-IL-5 마우스에 대한 혈관 내 rIL-18 전달이 탈과립 및 상피내 호산구, 기저 세포 증식, 리모델링 및 섬유증과 같은 EoE 특성 특징의 발달을 보여준다는 것입니다. 유사하게, 우리는 유도된 NLRP3-caspase1에 의해 조절되는 IL-18 경로가 인간 EoE에서도 작동한다는 것을 보여줍니다. 마지막으로, 우리는 NLRP3 및 caspase-1(MCC950, BHB 및 VX-765) 억제제가 A. fumigatus 및 옥수수 추출물로 유발된 EoE 발병을 보호한다는 증거를 제시합니다. 결론적으로, 현재 연구는 EoE 발병기전에서 NLRP3/caspase1에 의해 조절되는 IL-18 경로를 암시함으로써 새로운 이해를 제공합니다. 이 연구는 선천성 면역 유지에 중요한 순수 IL-5 생성 호산구가 아닌 IL-18 반응성 병원성 호산구만 고갈시키는 임상적 중요성과 새로운 치료 전략을 가지고 있습니다.

식도 호산구 증가증은 전 세계적으로 발병률이 증가하는 질병인 호산구성 식도염(EoE)1,2을 비롯한 다양한 위장 문제에서 흔히 관찰됩니다3,4. EoE 환자에서 관찰되는 특징적인 내시경 특징으로는 고랑, 고리(주름진 식도) 및 광범위한 조직 리모델링이 있습니다5,6,7. EoE 및 위식도 역류 질환(GERD)은 이전에 양성자 펌프 억제제(PPI) 반응성(>15 식도 호산구 증가증/hpf 보고 지침)에 의해 구별되었던 밀접하게 관련된 식도 질환입니다8; 그러나 최근 연구 및 평가 지침 평가(AGREE) II의 지침에서는 이 기준이 생략되어 있습니다9. 증거에 따르면 환경 또는 식품 알레르겐으로 인한 염증 반응이 EoE10,11,12 발달의 핵심이라는 것이 밝혀졌습니다. 최근에는 유전적 요인도 EoE 발병 촉진과 관련이 있습니다13,14. IL-5, IL-13, IL-18 및 IL-33과 같은 알레르겐 유발 사이토카인의 유도는 EoE2,15,16,17의 발병에 연루되어 있습니다. 그러나 항IL-5, 항IL-13, 항IL-4R을 포함한 여러 사이토카인 중화제를 테스트한 임상 시험에서는 아직 EoE 개선에 만족스러운 결과를 제공하지 못했습니다.

IL-18은 IFN-γ 유도 인자이자 광범위한 염증 및 알레르기 질환 관련 기능을 갖는 IL-1 계열 사이토카인의 구성원입니다. 이전 연구에서 우리는 IL-18이 CD274 발현 병원성 호산구의 IL-5 독립적 하위 집합을 생성하고 IL-5 생성 순수 호산구를 CD274+병원성 호산구로 변환할 수 있음을 확인했습니다. IL-18은 염증복합체 NLRP3(NOD 유사 수용체 단백질-3)/caspse-1 경로의 활성화를 통해 항원 제시 세포와 상피 세포에 의해 생산됩니다19. NLRP3 활성화는 또한 천식 및 여러 위장 장애를 포함한 알레르기 질환의 염증 반응과 관련이 있습니다. 우리는 최근 호산구성 천식 발병을 촉진하는 데 있어 IL-18의 역할에 대한 증거를 발견했으며18 혈액에서 유도된 IL-18과 EoE 환자의 생검에서 IL-18R mRNA를 관찰했습니다15. NLRP3 인플라마솜의 여러 억제제가 실험 모델에서 NLRP3 관련 알레르기 질환의 조직 파괴를 예방하는 것으로 보고되었으며21 현재 데이터는 NLRP3와 카스파제-1이 EoE의 잠재적인 치료 표적이라는 증거를 제공합니다. N-[[(1,2,3,5,6,7-헥사히드로-s-인다센-4-일)아미노]카르보닐]-4-(1-히드록시-1-메틸에틸)-2-푸란술폰아미드와 같은 NLRP3 억제제 (MCC950), β-하이드록시부티레이트(BHB) 및 카스파제1 억제제 Belnacasan(VX-765)은 현재 이용 가능한 가장 선택적이고 특성이 잘 알려진 억제제이며 다양한 NLRP3 활성화 염증 장애에서 평가되었습니다. 마우스 모델에서 MCC950과 BHB는 염증과 섬유증 치료에 중요한 치료 가능성을 보여주었습니다22,23. 따라서 우리는 NLRP3-caspase1에 의해 조절되는 IL-18 매개 EoE 발병의 유도에 기초가 되는 단계적 메커니즘을 이해하는 데 현재 연구를 집중시켰습니다. 이 연구에서 우리는 공기알레르겐(아스페르길루스) 또는 식품 알레르겐(옥수수)에 감염된 쥐가 축적된 식도 대식세포 및 상피 세포에서 NLRP3 및 카스파제-1 유도 및 활성화를 발생시킨다는 것을 보여줍니다. 이들 세포는 식도 호산구성 염증 및 EoE 발병을 유도하는 NLRP3 및 카스파제1 조절 IL-18의 원천입니다. 우리는 또한 NLRP3/caspase1에 의해 조절되는 IL-18의 유사한 유도가 생쥐에서 호산구성 염증을 유도하고 유사한 기계적 경로가 인간 EoE에서 작동하는 것을 관찰했습니다. 우리는 NLRP3 및 caspase1 억제제와 IL-18 중화 치료가 EoE의 쥐 모델에서 알레르겐 유발 EoE 발병을 예방한다는 증거를 제시하며, 이는 EoE에 대한 Th2 사이토카인 중화 면역요법에 대한 대체 치료 전략에 대한 증거를 제공합니다2,16,24. 주목할 만한 점은 항IL-5 치료법(mepolizumab 또는 Dupixent)이 혈액 호산구를 감소시키지만 EoE를 만족스럽게 개선하거나 예방하지 못한다는 것입니다25,26. 가장 최근에 FDA는 제한된 3상 무작위, 이중 맹검, 위약 대조 시험에서 인간 EoE 치료제로 매주 Dupixent(항-IL-4Rα) 300mg을 승인했습니다. 초기 데이터에 따르면 Dupixent 주당 300mg은 12세 이상 환자에게 약간 효과적이고 안전하지만 EoE 증상이 기준선 대비 69% 및 64% 감소한 것으로 나타났습니다. 반면 위약은 32% 및 41% 감소했습니다. 종료점은 위약과 비교하여 Dupixent가 30%만 개선되었으며27 Dupixent 치료로 EoE 환자의 다른 증상이 개선된 것이 무엇인지 불분명합니다. IL-5는 호산구의 성장 및 생존 인자 역할을 하며 IL-4Rα와 결합하는 IL-13을 조절합니다. 제시된 데이터는 알레르겐 유발 NLRP3/카스파제1 조절 IL-18 경로가 Th2 사이토카인 IL-5, IL-13 또는 에오탁신-3이 아닌 질병을 시작한다는 것을 나타냅니다. 또한, 이러한 발견은 CD4-, CD8-, STAT6-, IL-13-, eotaxin- 및 IL-13/IL-4 이중 유전자 결핍 마우스가 알레르겐 유발 EoE28로부터 보호되지 않는다는 이전 보고서를 뒷받침합니다. 이들 보고서는 IL-18 유래 상피 세포가 병원성 호산구를 생성, 변형 및 식도 상피 점막으로 축적하는 데 충분하다는 것을 나타냅니다. 따라서 이러한 새로운 발견을 바탕으로 우리는 IL-18 중화에 대한 임상 시험을 제안하고 각각의 길항제를 사용하여 NLRP3, caspase1을 억제함으로써 인간 EoE 발병을 개선하기 위한 몇 가지 접근법을 제안합니다. 가장 중요한 것은, 제안된 시험이 IL-18 생성 또는 형질전환된 CD274+ 병원성 호산구만을 고갈시킬 것이라는 점입니다.